AstraZeneca (AZN.US) thất bại trong thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 3 của thuốc điều trị ung thư vú Etcamah, có thể khiến doanh số bán hàng giảm hàng tỷ USD

Theo app tài chính Zhihui, AstraZeneca (AZN.US) vào thứ Sáu tuần trước đã thông báo rằng thử nghiệm giai đoạn ba SERENA-4 về thuốc uống chọn lọc phân hủy thụ thể estrogen (SERD) Etcamah (camizestrant) kết hợp với palbociclib để điều trị hàng đầu ung thư vú tiến triển ER dương, HER2 âm tính đã không đạt được tiêu chí chính, mặc dù thời gian sống không bệnh tiến triển (PFS) có cải thiện về mặt số học nhưng không đạt ý nghĩa thống kê.

Nhà phân tích John Murphy của Bloomberg Intelligence cho biết, thất bại của AstraZeneca trong thử nghiệm thuốc ung thư vú lần này có thể khiến doanh số năm 2035 giảm từ 2,6 đến 3,8 tỷ đô la Mỹ. Nhà phân tích Trung Huynh của RBC Capital Markets trước đó đã ước tính doanh thu tiềm năng của loại thuốc ung thư vú này vào khoảng 1 tỷ đô la Mỹ.

Tuy nhiên, sau khi thuốc thử nghiệm của đối thủ là giredestrant của Roche cũng không cho thấy hiệu quả trong trường hợp tương tự, kỳ vọng của thị trường đối với thành công ở chỉ định này vốn đã không cao. Đối với Etcamah, thử thách lớn hơn sẽ đến từ kết quả của một số nghiên cứu đang tiến hành cho nhóm bệnh nhân lớn hơn nhiều. Một số nhà phân tích thậm chí không tính doanh số ở chỉ định này vào dự báo của họ.

Được biết, SERD truyền thống fulvestrant chỉ có thể tiêm bắp nên tuân thủ điều trị của bệnh nhân thấp. Thuốc SERD đường uống uống mỗi ngày một viên, trên lý thuyết có thể thay thế chất ức chế aromatase (AI) trở thành liệu pháp nội tiết hàng đầu tiêu chuẩn, mở ra không gian thị trường rất lớn. Tuy nhiên trên thực tế, trong nhóm bệnh nhân hàng đầu, SERD đường uống kết hợp với chất ức chế CDK4/6 vẫn không thể vượt qua AI kết hợp với chất ức chế CDK4/6. Etcamah của AstraZeneca không làm được, giredestrant của Roche cũng không làm được.

Vấn đề nằm ở đâu? Có thể là do AI bản thân đã đủ tốt, trong nhóm bệnh nhân hàng đầu có ER dương, HER2 âm tính, PFS đã đạt trên 28 tháng, SERD đường uống muốn cải thiện vượt bậc trên nền tảng này là rất khó. Cũng có thể là do hiệu quả phân hủy ER của SERD uống chưa đủ mạnh, chưa thể hiện được ưu thế khác biệt ở nhóm bệnh nhân tổng thể. Nhưng SERD đường uống không phải hoàn toàn không có cơ hội, mấu chốt là lựa chọn nhóm bệnh nhân - những người có đột biến ESR1.

Đột biến ESR1 là cơ chế quan trọng gây kháng điều trị nội tiết ở ung thư vú ER dương. Khoảng 30-40% bệnh nhân sẽ xuất hiện đột biến ESR1 trong quá trình điều trị AI, ER sau đột biến vẫn có thể tiếp tục hoạt hóa trong môi trường estrogen thấp, thúc đẩy phát triển khối u. Thử nghiệm SERENA-6 của Etcamah nhắm đến nhóm bệnh nhân này. 315 bệnh nhân, cứ 2-3 tháng sẽ kiểm tra đột biến ESR1 qua ctDNA trong máu, phát hiện đột biến sẽ được ngẫu nhiên chuyển sang dùng Etcamah + CDK4/6 ức chế hoặc tiếp tục dùng AI + CDK4/6 ức chế.

Kết quả rất khả quan: PFS 16,0 so với 9,2 tháng, HR 0,44, nguy cơ tiến triển bệnh hoặc tử vong giảm 56%. PFS2 cũng được cải thiện rõ rệt (25,7 so với 19,1 tháng, HR 0,63, p=0,00373). Dựa trên dữ liệu này, FDA vào ngày 8/9 đã phê duyệt nhanh Etcamah kết hợp với CDK4/6 ức chế, dành cho người bệnh HR dương, HER2 âm tính giai đoạn tiến triển tại chỗ hoặc di căn xuất hiện đột biến ESR1 trong quá trình điều trị AI+CDK4/6. Liên minh Châu Âu, Nhật Bản và nhiều quốc gia cũng đã phê duyệt.

Phó chủ tịch điều hành phụ trách nghiên cứu và phát triển huyết học ung thư của AstraZeneca, bà Susan Galbraith, sau thất bại của SERENA-4 đã phát biểu rất rõ ràng: "Mặc dù thất vọng với kết quả SERENA-4, nhưng điều này càng nhấn mạnh trọng tâm của chúng tôi - tận dụng tối đa lợi ích cho bệnh nhân dựa trên SERENA-6, và làm rõ tầm quan trọng của kiểm tra gen ESR1 trong điều trị hàng đầu".

Thất bại của SERENA-4 không có nghĩa là câu chuyện của Etcamah đã kết thúc. AstraZeneca thực sự đặt cược vào điều trị hỗ trợ ung thư vú giai đoạn sớm. Hai thử nghiệm giai đoạn III CAMBRIA-1 và CAMBRIA-2 dự kiến sẽ tuyển khoảng 10.000 bệnh nhân có nguy cơ tái phát trung bình đến cao trong môi trường điều trị hỗ trợ, đánh giá hiệu quả của Etcamah dùng đơn độc, kết hợp với CDK4/6 ức chế và sau điều trị với CDK4/6 ức chế. CAMBRIA-1 so sánh Etcamah kéo dài hỗ trợ 5 năm với nội tiết chuẩn, trong nhóm nguy cơ tái phát trung bình đến cao. CAMBRIA-2 so sánh sử dụng hỗ trợ upfront Etcamah 7 năm với nội tiết chuẩn, trong nhóm nguy cơ tái phát trung bình/cao. Hai thử nghiệm tổng cộng khoảng 10.000 ca, là kế hoạch phát triển lớn nhất hiện nay dành cho SERD uống ở ung thư vú giai đoạn sớm.

Logic của AstraZeneca là, không thể thắng AI ở nhóm bệnh nhân hàng đầu tổng thể giai đoạn muộn, nhưng trong điều trị hỗ trợ sớm, đặc tính đối kháng và phân hủy ER hoàn toàn của SERD uống có thể triệt để hơn AI, đặc biệt ở nhóm nguy cơ tái phát cao. Nếu CAMBRIA đạt kết quả tích cực, không gian thị trường của Etcamah sẽ lớn hơn rất nhiều so với nhóm bệnh nhân ESR1 đột biến giai đoạn muộn - đây cũng là lý do cốt lõi để AstraZeneca kỳ vọng doanh số đỉnh 5 tỷ USD của Etcamah. Tuy nhiên, dữ liệu CAMBRIA phải đến sau năm 2027 mới có. Trước đó, Etcamah chỉ có thể mở rộng dần dựa trên chỉ định chính xác ESR1 đột biến.