Người thu hoạch “vua của các loại ung thư”

Ngày 26 tháng 8, FDA đã phê duyệt Revolution Medicines với thuốc RMC-6236, tên thương mại là RASONQUE, tên gốc là daraxonrasib. Giá cổ phiếu của công ty lập tức tăng vọt lên mức cao nhất lịch sử, vốn hóa đạt khoảng 44,5 tỷ USD.

Một năm trước, vốn hóa của công ty này chỉ khoảng 8 tỷ USD.

Trong một năm, tăng trưởng thêm 36,5 tỷ USD.

Revolution không phải là người đầu tiên trong lĩnh vực RAS. Thuốc ức chế KRAS đầu tiên trên thế giới được phê duyệt là sotorasib của Amgen vào tháng 5 năm 2021; tiếp theo là adagrasib của Mirati vào tháng 12 năm 2022. Khi hai công ty này xác thực tiềm năng "RAS trở thành thuốc" trong NSCLC, Revolution vẫn chỉ là một công ty biotech tầm trung khởi đầu từ hóa học tự nhiên, nắm trong tay các dự án SHP2 và mTOR, còn pipeline RAS(ON) mới bắt đầu.

Xét theo thứ tự phê duyệt, họ là người thứ ba hái quả ngọt RAS. Thế nhưng, thị trường lại định giá cho họ cao hơn cả doanh số hàng năm của loại thuốc tiên phong của Amgen hàng trăm lần.

Sanofi đã chấm dứt hợp tác SHP2 với Revolution từ tháng 6/2023, trọng tâm R&D cũng đã tập trung lại, hiện nay pipeline RAS(ON) chiếm tới hơn 90% giá trị của công ty này. 44,5 tỷ USD gần như chỉ đặt cược vào một thứ: thành công ở mảng RAS.

Một kẻ đến sau, tại sao lại được hưởng trái ngọt lớn nhất?

Trái ngọt nhất luôn treo lơ lửng

Muốn trả lời câu hỏi này, cần phải hiểu rõ địa hình của mục tiêu RAS.

Quang phổ đột biến của KRAS như một đĩa tròn, viền xung quanh là các vị trí khác nhau: G12C, G12D, G12V, G12R, G13D, Q61H. Amgen và Mirati dùng hai loại thuốc cộng hóa trị, nhắm trúng điểm G12C.

Quả ngọt này không sai. Trong ung thư phổi không tế bào nhỏ liên quan đến hút thuốc, G12C là đột biến tiềm năng chính có thể nhắm mục tiêu, chiếm khoảng 8,38%; CodeBreaK 100 của Amgen ghi nhận tỉ lệ đáp ứng khách quan 36%, còn KRYSTAL-1 của Mirati là 43%. Lời nguyền ba mươi năm "không bào chế được thuốc" đã bị phá vỡ.

Nhưng nếu dịch tầm mắt từ ung thư phổi sang ung thư tụy, bức tranh sẽ thay đổi ngay lập tức.

Ung thư tụy là khối u phụ thuộc RAS cao nhất, hơn 90% ca bệnh mang đột biến KRAS. Nhưng đột biến chủ đạo của nó lại là G12D (khoảng 35%-42%), tiếp theo là G12V (khoảng 20%-32%) và G12R (khoảng 14%-17%). G12C chỉ chiếm 1%-2% ở ung thư tụy.

Sự chênh lệch nằm ở đây: Amgen và Mirati đã chứng minh mối quan hệ tiềm năng – hiệu quả, nhưng lại nhắm vào rìa của chiếc đĩa; còn những trái ngọt to và ngọt ở trung tâm như G12D, G12V, G12R lại luôn treo lơ lửng.

Việc treo lơ lửng này có nguyên nhân, và đó là nguyên nhân hóa học cứng.

G12C có thể bị chinh phục nhờ hai điểm thuận lợi: Glycine đột biến thành cysteine, thêm một nhóm sulfhydryl mạnh có thể cộng hóa trị; còn ở trạng thái kết hợp GDP (OFF) thì có một túi ở switch II. Nhưng G12D thì sao? Gốc cacboxyl của acid aspartic có hoạt tính nhân yếu, nhóm cộng hóa trị truyền thống "khớp" không được; còn ở trạng thái kết hợp GTP (ON) thì khu vực switch biến đổi cấu trúc, túi hầu như bị sụp đổ.

Thế nên đã xảy ra tình huống trớ trêu: Loài người đã chứng minh RAS có thể bào chế thuốc, nhưng lại bất lực với loại ung thư nguy hiểm nhất của RAS. Ung thư tụy đến nay vẫn là "vua ung thư", gộp tất cả các giai đoạn lại thời gian sống trung vị chỉ vừa hơn một năm. Trong bốn chục năm, bao nhiêu hãng dược đã ngã xuống ở cánh đồng này, "vua ung thư" chưa bao giờ bị thu hoạch thật sự.

Mối quan hệ tiềm năng – hiệu quả đã được xác nhận, trái ngọt nhất vẫn còn trên cây. Đó chính là vị trí cho kẻ đến sau.

Khó nhất là “làm thế nào mới được”

Trong nghiên cứu thuốc mới có hai loại rủi ro, thường bị nhầm lẫn nhưng khác biệt rất xa.

Loại đầu tiên là rủi ro tiềm năng – hiệu quả: Ức chế mục tiêu này có thật sự khiến khối u thu nhỏ không?

Đây mới là canh bạc sinh tử thực sự, thất bại đồng nghĩa với việc cả hướng đi bị bác bỏ, hàng chục tỷ đô tan thành mây khói. Amgen và Mirati đã trả lời thay cả ngành rằng: Có thể. Họ chịu rủi ro cao nhất trong lĩnh vực RAS và cũng ghi danh lên lịch sử.

Loại thứ hai là rủi ro thực thi: Đã xác định mục tiêu hiệu quả, vậy làm sao để tạo ra một phân tử có thể ức chế nó?

Đối với mục tiêu RAS, hai loại rủi ro này bị lệch pha. Tới năm 2021, rủi ro loại một đã được Amgen triệt tiêu; còn mức độ khó của loại hai lại tăng đỉnh với G12D và RAS phổ thông.

Lý do rất đơn giản.

Lộ trình thành công của G12C là "kiếm một tay cầm cộng hóa trị đặc thù với đột biến", mà tay cầm này ở G12D và các mục tiêu RAS khác lại bị ngắt quãng. Mặt RAS(ON) trơn như tường: GTP bám giữa kênh liên kết bằng lực ái lực rất lớn, nồng độ GTP nội bào rất cao, cạnh tranh thay thế gần như không khả thi; cũng không có như G12C một vị trí dễ cộng hóa trị. Tư duy "tìm túi, chèn phân tử" truyền thống hoàn toàn bó tay với bề mặt này.

Vậy nên vấn đề thực sự không phải là "có nên làm RAS hay không", mà là "ngoài con đường G12C đã trải, còn có đường nào khác không?".

Câu trả lời của Revolution là một bước nhảy về ý niệm: Không tìm túi trên RAS, mà kéo một protein khác đến, hai protein cùng nhau tạo ra túi mới.

Người tạo ra túi gắn

Ý tưởng này có tên gọi: Thuốc ức chế ba hợp chất (tri-complex inhibitor, TCI), còn gọi là "keo phân tử" ức chế RAS, hay ức chế RAS(ON).

Lắp ráp gồm hai bước, mỗi bước đều đo lường được. Đơn cử daraxonrasib: thuốc trước tiên gắn với protein chaperone nội bào có nhiều nhất, cyclophilin A (CypA), với hằng số phân ly 55,3 nM; khi kết hợp đã làm tái tạo bề mặt của CypA, tạo ra một "giao diện độc đáo" (neomorphic interface) vốn dĩ không tồn tại; phức hợp kép này tiếp tục nhận biết RAS ở trạng thái kết hợp GTP, ái lực với G12D là 131 nM, G12V là 364 nM, kiểu hoang dại 154 nM.

Sau ba bước, kích thước của CypA đã che phủ hoàn toàn vị trí gắn effector của RAS. Các protein RAF, PI3K, RALGDS không thể bám vào, đường truyền tín hiệu bị chặn đứng.

Sinh học cấu trúc giải thích tính phổ rộng: Phức hợp CypA, thuốc và RAS để lại một rãnh dọc theo trục Q61-G12-G13, vừa đủ cho các chuỗi bên lớn tại ba vị trí đột biến ung thư này; thuốc chỉ tác động lên lá gắn effector bảo tồn cao, các vị trí khác biệt chuỗi amino acid giữa KRAS/NRAS/HRAS lại ở xa vùng này. Một phân tử có thể nhắm nhiều đột biến và cả ba dòng thể phụ này.

Điều khó hơn nằm ở zoldonrasib (RMC-9805): Làm thế nào để "cắn" vào acid aspartic vốn rất trơ thông qua cộng hóa trị. Cách giải là trước hết dùng ba hợp chất để kéo CypA về phía RAS(ON), đặt đầu aziridin sát cạnh Asp12 và để giao diện mới "xúc tác" phản ứng gắn kovalent. Tỉ lệ biến đổi trên 95%, hằng số tốc độ bậc hai là 89,9 M⁻¹s⁻¹, tỉ lệ thay đổi kiểu hoang dại KRAS dưới 1%.

Không phải acid aspartic trở nên hoạt động, mà là tổ hợp ba tạo ra buồng phản ứng cá biệt cho nó.

Khởi đầu cho hướng đi này cực kỳ khiêm tốn. Phép thử hóa học ban đầu chỉ có ái lực với CypA là 897 nM, với RAS ở mức dưới micromol, IC50 chặn RAS-BRAF là 4400 nM, hoạt lực rất yếu gần như bỏ qua. Giá trị duy nhất của nó là chứng minh được "nguyên lý thành lập".

Từ 4400 nM tới thuốc được phê duyệt là gì? Lặp lại SAR có định hướng cấu trúc, cải tiến khung vòng lớn, và khiến các phân tử vượt luật số năm (bRo5) vẫn uống được, kỹ thuật hóa học. Nhưng xa nhất là từ "không cách nào" thành "có cách".

Sau khi đáp án được công bố

Lối giải "dùng CypA tạo túi gắn" đã được công bố (hai bài Nature năm 2024, bài Science về zoldonrasib năm 2025), cấu trúc tinh thể đồng thời được đưa vào PDB, các bước hoàn thiện kỹ thuật trở thành một chuỗi công việc tiêu chuẩn hóa: thiết kế vòng lớn, tổng hợp, test TR-FRET đo IC50, xác định cấu trúc phối tinh thể, tối ưu dược động học, thử nghiệm lâm sàng.

Lộ trình thực sự khó, nhưng có thể chia nhỏ, có thể thuê ngoài, bơm tiền vẫn đuổi kịp.

Thế nên mới có một loạt "măng mọc sau mưa".

ERAS-0015 (keo phân tử RAS uống) và ERAS-4001 của Erasca huy động một vòng gần 260 triệu USD; JAB-23E73 của Jacobio; BPI-572270 (keo không phân giải RAS phổ thông) của Betta Pharma; AN9025 của Arnault Pharma; AMG 410 của Amgen; Bayer chi 1,3 tỷ USD mua lại Kumquat. Cùng một cơ chế, cùng mô hình "keo phân tử + CypA", được hơn chục công ty khác nhau lặp lại bằng hóa học riêng của mình.

Chỉ có một người công bố đáp án, nhưng có hàng chục kẻ chép đáp án. Khoảng thời gian mà Revolution tạo ra nhờ nhìn nhận đổi mới đang bị thu hẹp đi rõ rệt.

Họ không phải không có phòng bị. Patent nền tảng cho ba hợp chất, kết hợp hai thuốc RAS(ON), mạng lưới chứng cứ từ năm thử nghiệm pha III đều là "hào phòng thủ" thực tế. Nhưng patent chỉ có thể bảo vệ hợp chất, không thể bảo vệ "ý tưởng".

Bẫy người đi trước: Dấu mốc 600 triệu đô la

Nỗi đau sắc nhất đến từ lịch sử.

Sổ sách của thuốc KRAS thế hệ đầu: Doanh số toàn cầu sotorasib năm 2025 khoảng 360-400 triệu USD, adagrasib khoảng 205 triệu USD. Hai loại thuốc lịch sử cộng lại, chỉ bán được khoảng 600 triệu USD mỗi năm.

Giới chuyên môn còn có một nhận định khá chua cay: "KRAS chiếm 25% các ca ung thư ở người, mà chỉ đổi lại chưa tới 1% doanh thu ngành thuốc ung thư".

Amgen là FIC, phá vỡ "lời nguyền" bốn mươi năm, được lưu tên vào sách giáo khoa, nhưng lợi nhuận thương mại lại không hưởng trọn. Người đầu tiên chứng minh tiềm năng, thường không phải người cuối cùng gặt hái.

Revolution hôm nay đứng ở cùng một vị trí. Đối diện với vốn hóa 44,5 tỷ USD chỉ là kỳ vọng doanh số năm 2026 đạt khoảng 100-150 triệu USD. Những gì công ty nắm là giấy kỳ vọng, không phải tiền mặt.

Kịch bản cho những kẻ thách thức đã có sẵn. Trong các thuốc ức chế KRAS phổ thông loại bỏ HRAS và NRAS, JAB-23E73 của Jacobio là ví dụ "me-better" điển hình: Tỉ lệ đáp ứng khách quan ORR đạt 38,5% ở bệnh nhân ung thư tụy giai đoạn hai, hiệu quả tương đương người đi trước; tỷ lệ tác dụng phụ mức độ ≥3 chỉ 14%, phát ban 14%, viêm miệng chỉ 1,2% mà không có ca nào mức độ ≥3. So với phát ban toàn thân, viêm miệng, tiêu chảy hay cảnh báo ILD của daraxonrasib, chênh lệch an toàn quá rõ. Tháng 12/2025, AstraZeneca ký hợp đồng độc quyền ngoài Trung Quốc với trả trước 100 triệu USD và cột mốc tối đa 1,915 tỷ USD, lập kỷ lục về giấy phép thuốc chống ung thư nhỏ phân tử xuất khẩu của Trung Quốc.

Một số chuyên gia phân tích đã nói thẳng: Tác dụng phụ của daraxonrasib để lại khoảng trống để đối thủ cạnh tranh khác biệt. Hiệu quả tương đương, an toàn hơn, đường chinh phục cổ điển nhất trong lịch sử dược phẩm.

Ba rào chắn quan trọng

Liệu "kỳ phiếu" này có thể được thực hiện? Có 3 rào chắn then chốt.

Rào chắn thứ nhất: có chuyển thành công từ điều trị hàng hai lên hàng một hay không. RASolute 302 ở nhóm đã qua điều trị nâng OS trung vị từ 6,7 tháng lên 13,2 tháng, HR=0,40, giảm nguy cơ tử vong 60% – con số chưa từng có trong lịch sử điều trị ung thư tụy. Nhưng RASolute 303 (hàng đầu tay) vừa khởi động và mở rộng số người đến kiểu hoang dại. Điều trị chuẩn được đẩy về trước, daraxonrasib phải chứng minh bổ sung lợi ích thay vì chỉ thay thế người không chịu nổi hóa trị.

Rào chắn thứ hai: cơ hội tại NSCLC và CRC. Giá trị hiện tại chỉ dựa vào kết quả phê duyệt ở ung thư tụy, kết quả lâm sàng và phê duyệt với NSCLC và CRC vẫn còn tiềm ẩn nhiều biến số.

Rào chắn thứ ba: chi trả và khả năng tiếp cận. Mỗi tháng 39.800 USD, một năm khoảng 478.000 USD, tương đương 3,22 triệu RMB. Người mua bảo hiểm thương mại có thể trả 0 USD, nhưng nhóm bệnh nhân ung thư tụy chủ yếu là người cao tuổi, Medicare Part D sẽ chịu phần lớn chi phí. Thái độ của nhà chi trả quyết định độ dốc đường cong doanh thu bán hàng.

Một vấn đề nữa: Ngày 10/8/2026, Revolution cấp độc quyền quyền lợi tại Trung Quốc, Đông Nam Á, New Zealand và các thị trường tiềm năng với khoảng 2 tỷ dân cho BeiGene, đổi lại việc đối tác cùng đầu tư và chịu trách nhiệm thử nghiệm pha III toàn cầu. Vừa là hợp tác, vừa thừa nhận một biotech khó nuốt trọn thị trường RAS toàn cầu.

Tháng 1 cùng năm, Merck đưa ra mức mua lại 28-32 tỷ USD, bị từ chối. Ba tháng sau, RASolute 302 có dữ liệu, giá cổ phiếu từ 79,65 USD đầu năm lên 207,68 USD hiện tại.

Nếu khi đó bán giá 30 tỷ USD, thì hôm nay 44,5 tỷ đó chẳng liên quan gì tới cổ đông. Đây là một quyết định sắc bén nhất trong thập kỷ RAS, cũng là vụ tự tin đắt giá.

Sản phẩm thực sự khan hiếm

Trở lại câu hỏi: Vì sao kẻ đến sau lại hái được trái RAS lớn nhất?

Họ không hái "trái đầu tiên", mà là "trái khó nhất".

Amgen và Mirati đã chứng minh RAS có thể bị ức chế, nhưng họ chỉ nhặt lấy quả dễ nhất ở rìa chiếc đĩa. Ung thư tụy, loại bám RAS cao nhất, tiên lượng kém nhất, nhu cầu chưa đáp ứng gấp nhất, các đột biến RAS phổ thông như G12D, G12V lại cần một lần "tạo túi" thay vì chỉ "tìm túi".

Điều khan hiếm nhất trong nghiên cứu thuốc không phải là nỗ lực đi hết con đường, mà là quyết định chỉ đường khi chưa có đường. Tổng hợp hợp chất tương tự, test sinh học, thúc đẩy lâm sàng – những bước này khó, nhưng có thể chia nhỏ, thuê ngoài, bỏ tiền ra thúc đầy tiến độ. Nhưng ý tưởng "dùng CypA tạo giao diện mới hoàn toàn" trước khi được nghĩ ra không có giá trị, sau khi nghĩ ra lại trị giá 44,5 tỷ USD.

Chỉ là câu chuyện vẫn chưa ngã ngũ.

Amgen dùng một phân tử chứng minh RAS có thể bị ức chế, được lịch sử vinh danh; Revolution dùng một nền tảng chứng minh RAS có thể bị khuất phục, nhận được kỳ vọng. Nhưng lịch sử và kỳ vọng vẫn chưa phải là tiền mặt. Dòng thuốc KRAS thế hệ đầu sau 5 năm chỉ bán được 600 triệu đô la/năm, tấm bia ấy vẫn đứng nơi khởi điểm, nhắc nhở bất cứ kẻ tới sau nào: Người đi đầu chứng minh khả năng, người đến sau gặt hái thị trường; nếu đến sau mà không có đáp số tốt hơn, thì rồi họ lại thành người mở đường tiếp theo thôi.

Cuối cùng, trái RAS phổ thông treo suốt 40 năm đã có người hái tới được. Nó có ngọt không lại phải dựa vào việc con đường từ hàng hai sang hàng nhất, từ ung thư tụy tới phổi và ruột già có thực sự nên cao tốc thành công hay không.

Bởi lẽ, phần thưởng lớn nhất chưa bao giờ dành cho người đầu tiên trèo lên cây, mà cho người hái xuống và khiến mọi người đều có thể ăn được.