АстраЗенека (AZN.US): испытания третьей стадии препарата Etcamah для лечения рака груди потерпели неудачу, что может привести к потере миллиардов долларов продаж

По информации Zhihui Caijing APP, AstraZeneca (AZN.US) в прошлую пятницу объявила, что пероральный селективный эстрогенрецепторный деградант (SERD) Etcamah (camizestrant) в комбинации с палбоциклибом не достиг основной конечной точки в третьей фазе исследования SERENA-4 для первой линии терапии ER-позитивного, HER2-негативного метастатического рака молочной железы: несмотря на численное улучшение времени без прогрессирования (PFS), статистическая значимость не достигнута.

Аналитик Bloomberg Intelligence Джон Мерфи заявил, что неудача AstraZeneca в данном исследовании может привести к сокращению продаж в 2035 году на 2,6–3,8 млрд долларов. Аналитик RBC Capital Markets Трунг Хюин ранее предполагал, что потенциальный доход от этого препарата против рака груди составляет около 1 млрд долларов.

Тем не менее, после того как аналогичный экспериментальный препарат от Roche, giredestrant, не показал преимуществ в подобных условиях, рыночные ожидания успеха по данному показанию и так были невысокими. Для Etcamah более серьезное испытание представляют результаты нескольких текущих исследований на более крупной когорте пациентов. При этом некоторые аналитики даже не учитывали продажи по этому показанию в своих прогнозах.

Известно, что традиционный SERD фулвестрант (fulvestrant) вводится только внутримышечно, что снижает приверженность пациентов к терапии. Пероральный SERD принимается один раз в день и теоретически может заменить ингибиторы ароматазы (AI) как стандарт первой линии эндокринной терапии с огромным рыночным потенциалом. Однако на практике в общей популяции пациентов первой линии комбинация перорального SERD с ингибитором CDK4/6 так и не превзошла схему AI+CDK4/6 ингибитор. С этим не справились ни Etcamah от AstraZeneca, ни giredestrant от Roche.

В чем же проблема? Возможно, дело в том, что AI уже достаточно эффективны: для первой линии ER-позитивных, HER2-негативных пациентов медиана PFS превышает 28 месяцев, и существенно продлить этот показатель при использовании пероральных SERD крайне сложно. Возможно, деградация ER с помощью пероральных SERD всё ещё недостаточно выражена, чтобы обеспечить выраженное конкурентное преимущество в общей популяции. Однако у пероральных SERD всё же есть шанс — ключевым фактором является правильный выбор пациентов, а именно — наличие мутации гена ESR1.

Мутация ESR1 — важный механизм резистентности к эндокринной терапии у пациентов с ER-позитивным раком молочной железы. Около 30–40% больных, проходящих лечение AI, приобретают мутацию ESR1: в таких случаях мутантный ER продолжает активировать опухоль даже в условиях низкого уровня эстрогена. Испытание SERENA-6 для Etcamah как раз ориентировано на эту группу пациентов: 315 человек проверяли на наличие мутации ESR1 методом анализа ctDNA крови каждые 2–3 месяца и при обнаружении случайным образом переводили либо на схему Etcamah + CDK4/6 ингибитор, либо оставляли на AI + CDK4/6 ингибитор.

Результаты были впечатляющими: PFS составил 16,0 против 9,2 месяцев; HR 0,44; риск прогрессирования заболевания или смерти снижен на 56%. Значительно улучшился и показатель PFS2 (25,7 против 19,1 месяца, HR 0,63, p=0,00373). На основании этих данных FDA 8 сентября ускоренно одобрило Etcamah в комбинации с CDK4/6 ингибитором для пациентов с локально распространенным или метастатическим HR-позитивным, HER2-негативным раком молочной железы, у которых на фоне лечения AI + CDK4/6 обнаруживается мутация ESR1. Аналогичное одобрение выдано в Европейском союзе, Японии и ряде других стран.

Исполнительный вице-президент по онкогематологии компании AstraZeneca Сьюзан Гэлбрейт четко обозначила позицию после неудачи SERENA-4: «Хотя мы огорчены результатами SERENA-4, это позволило нам еще раз определить приоритет — максимально увеличить пользу для пациентов на основе данных SERENA-6 и подтвердить важность тестирования на мутации ESR1 при первой линии терапии».

Неудача SERENA-4 не означает, что история Etcamah завершена. Основную ставку AstraZeneca делает на адъювантную терапию раннего рака молочной железы. В рамках двух III фазы — CAMBRIA-1 и CAMBRIA-2 — планируется включить около 10 000 пациентов с средним и высоким риском рецидива для оценки эффективности Etcamah как монопрепарата, в комбинации с CDK4/6 ингибитором и после терапии CDK4/6 ингибиторами. В CAMBRIA-1 сравнивается Etcamah в течение 5 лет против стандартной эндокринной адъювантной терапии (средний и высокий риск возврата), а в CAMBRIA-2 — 7 лет Etcamah upfront против стандартной адъювантной терапии (средний/высокий риск возврата). Вместе это крупнейшая программа по исследованию пероральных SERD для ранней стадии рака молочной железы.

Логика AstraZeneca такова: пероральный SERD не выиграл у AI в общей популяции пациентов поздней стадии, но в адъювантной терапии на ранних стадиях его способность полноценно блокировать и деградировать ER может дать преимущество перед AI, особенно у пациентов из группы высокого риска рецидива. Если результаты CAMBRIA окажутся положительными, рыночные перспективы Etcamah намного превзойдут нишу ESR1-мутантного рака — именно это составляет основу прогноза AstraZeneca по пиковым продажам препарата на уровне 5 млрд долларов. Однако данные CAMBRIA будут доступны не раньше 2027 года; до этого момента расширение применения Etcamah будет медленно происходить только за счет точечного показания при мутации ESR1.