Le médicament contre le cancer du sein Etcamah d'AstraZeneca (AZN.US) échoue à l'essai clinique de phase III, ce qui pourrait entraîner une baisse des ventes de plusieurs milliards de dollars

Selon les informations de Zhihui Finance APP, AstraZeneca (AZN.US) a annoncé vendredi dernier que son essai de phase III SERENA-4 sur l’utilisation de l’hormone orale sélective dégradante des récepteurs des œstrogènes (SERD) Etcamah (camizestrant) en combinaison avec le palbociclib pour le traitement de première ligne du cancer du sein avancé ER positif, HER2 négatif, n’a pas atteint le critère principal. La survie sans progression (PFS) des patientes a montré une amélioration numérique, mais elle n’a pas atteint la signification statistique.

L’analyste John Murphy de Bloomberg Intelligence a indiqué que ce revers dans l’essai pour un médicament anti-cancer du sein d’AstraZeneca pourrait réduire les ventes de 2,6 à 3,8 milliards de dollars d’ici 2035. L’analyste de RBC Capital Markets Trung Huynh avait précédemment estimé le chiffre d’affaires potentiel du médicament à environ 1 milliard de dollars.

Néanmoins, suite au fait que le médicament expérimental concurrent de Roche, le giredestrant, n’ait pas démontré de bénéfice dans des circonstances similaires, le marché n’avait déjà pas de grandes attentes sur le succès de cette indication. Pour Etcamah, de plus grands enjeux résident dans les résultats de plusieurs études en cours ciblant des populations de patients bien plus larges. Certains analystes n’avaient même pas intégré le chiffre d’affaires de cette indication dans leurs prévisions.

On sait que la SERD traditionnelle fulvestrant ne peut être administrée que par injection intramusculaire, ce qui entraîne une mauvaise adhésion des patientes. Une SERD orale, prise une fois par jour, pourrait en théorie remplacer les inhibiteurs de l’aromatase (AI) en tant que traitement endocrinien standard de première ligne, représentant un vaste marché. En réalité, pour l’ensemble des patientes en première ligne, la combinaison d’une SERD orale et d’un inhibiteur de CDK4/6 n’a jamais surpassé la combinaison d’un AI et d’un inhibiteur de CDK4/6. AstraZeneca avec Etcamah n’a pas réussi, et Roche avec le giredestrant non plus.

Où se situe le problème ? Il se pourrait que les AI soient déjà suffisamment efficaces ; chez les patientes ER positif, HER2 négatif en première ligne, la PFS dépasse déjà 28 mois. Il est donc très difficile pour une SERD orale d’améliorer sensiblement ce résultat. Il se peut également que l’efficacité de dégradation des récepteurs des œstrogènes par les SERD orales ne soit pas assez élevée pour permettre un avantage différencié pour l’ensemble de la population. Cependant, les SERD orales ne sont pas sans opportunité, la clé réside dans le choix de la population cible : les patientes porteuses d’une mutation ESR1.

La mutation ESR1 est un mécanisme majeur de résistance à l’hormonothérapie endocrinienne dans le cancer du sein ER positif. Environ 30 à 40 % des patientes présentent une mutation ESR1 après traitement par AI, et, dans ce cas, le récepteur des œstrogènes muté reste actif même en environnement de faible taux d’œstrogène, stimulant la croissance de la tumeur. L’essai SERENA-6 d’Etcamah cible précisément cette population. Parmi 315 patientes, un suivi par test sanguin ctDNA pour la mutation ESR1 était effectué tous les 2 à 3 mois et, dès détection, les patientes étaient randomisées entre Etcamah + inhibiteur de CDK4/6 ou la poursuite du AI + inhibiteur de CDK4/6.

Les résultats sont solides : PFS de 16,0 vs 9,2 mois, HR 0,44, soit une réduction de 56 % du risque de progression ou de décès. La PFS2 a également été significativement améliorée (25,7 vs 19,1 mois, HR 0,63, p=0,00373). Sur la base de ces données, la FDA a accordé le 8 septembre une approbation accélérée à la combinaison Etcamah + inhibiteur de CDK4/6 pour les patientes HR positif, HER2 négatif, localement avancées ou métastatiques, ayant développé une mutation ESR1 lors d’un traitement AI + inhibiteur de CDK4/6. Plusieurs autres pays, dont l’Union européenne et le Japon, ont également approuvé ce traitement.

Susan Galbraith, vice-présidente exécutive du développement hématologique-oncologique chez AstraZeneca, a été très claire suite à l’échec de SERENA-4 : "Même si nous sommes déçus par les résultats de SERENA-4, cela clarifie davantage notre priorité — maximiser les bénéfices pour les patientes à partir de SERENA-6 et renforcer l’importance du dépistage de la mutation ESR1 dans le traitement de première ligne."

L’échec de SERENA-4 ne signifie pas que l’histoire d’Etcamah est terminée. AstraZeneca mise réellement sur le traitement adjuvant du cancer du sein précoce. Les essais CAMBRIA-1 et CAMBRIA-2, tous deux de phase III, prévoient de recruter environ 10 000 patientes à risque intermédiaire ou élevé de rechute, afin d’évaluer l’efficacité d’Etcamah en monothérapie, associé à un inhibiteur de CDK4/6, ou après traitement par inhibiteur de CDK4/6. CAMBRIA-1 compare une prolongation de 5 ans du traitement adjuvant par Etcamah à un traitement endocrinien standard pour les patientes à risque intermédiaire ou élevé de rechute. CAMBRIA-2 compare un traitement adjuvant direct par Etcamah pendant 7 ans à un traitement endocrinien standard pour celles à risque intermédiaire/élevé ou élevé de rechute. Les deux essais, totalisant environ 10 000 participantes, constituent à ce jour le programme de développement d’une SERD orale le plus vaste en adjuvant précoce pour le cancer du sein.

La logique d’AstraZeneca est la suivante : il est impossible de battre les AI en première ligne pour toute la population avancée, mais en adjuvant précoce, le blocage complet et la dégradation du récepteur ER par les SERD orales pourraient être supérieurs aux AI, notamment pour les patientes à haut risque de récidive. Si les résultats de CAMBRIA sont positifs, le marché pour Etcamah serait nettement supérieur à celui de la population porteuse d’une mutation ESR1 en situation avancée — c’est aussi la principale justification de l’objectif de 5 milliards de dollars de ventes au pic pour Etcamah selon AstraZeneca. Cependant, les résultats de CAMBRIA ne seront disponibles qu’après 2027. D’ici là, la croissance d’Etcamah reposera exclusivement sur l’indication ciblée ESR1 mutation.